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Jul 21, 2023

NP001 kann ALS verlangsamen, indem es das „Austreten“ von Darmbakterien begrenzt

Beste Studienreaktionen bei Patienten mit hohen Blutspiegeln von Entzündungsmarkern von Margarida Maia, PhD | 14. Dezember 2022 NP001 (Natriumchlorit) von Neuvivo kann helfen, das Fortschreiten zu verlangsamen

Beste Studienreaktionen bei Patienten mit hohen Blutspiegeln von Entzündungsmarkern

von Margaret Maia, PhD | 14. Dezember

NP001 (Natriumchlorit) von Neuvivo kann laut einer neuen Analyse von Phase-2-Studiendaten dazu beitragen, das Fortschreiten der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) zu verlangsamen, indem es die systemische Entzündung zähmt, die durch in den Blutkreislauf gelangende Darmbakterien verursacht wird.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die mikrobielle Translokation, die auftritt, wenn Bakterien die Epithelbarriere, die den Darm auskleidet, durchbricht und in den zirkulierenden Blutkreislauf gelangt, als stille Ursache für ALS gilt.

Insbesondere scheint die Behandlung die mikrobielle Translokation bei Patienten zu stoppen, indem sie die entzündungsfördernde Aktivität von Makrophagen, einer Art angeborener Immunzellen, reduziert und ihre Fähigkeit steigert, bei der Heilung von Krankheiten zu helfen – insbesondere bei der Reparatur der Epithelbarriere im Darm.

„Wir postulieren seit langem, dass NP001 als Regulator des angeborenen Immunsystems das Gleichgewicht zwischen Makrophagen, die Entzündungen auslösen, und solchen, die die Wundheilung fördern, wiederherstellt“, sagte Michael McGrath, MD, PhD, wissenschaftlicher Leiter von Neuvivo, in einem Unternehmen Pressemitteilung.

„Die aktuelle Studie verbindet die Regulierung des angeborenen Immunsystems durch NP001 mit der Modifikation der ALS-Krankheit, ein Ansatz, der möglicherweise auf andere entzündliche Erkrankungen anwendbar ist“, sagte McGrath, der auch emeritierter Professor für Medizin an der University of California San Francisco (UCSF) ist. .

Die Studie „Makrophagen-Targeted Sodium Chlorite (NP001) Slows Progression of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) through Regulation of Microbial Translocation“ wurde in der Fachzeitschrift Biomedicines veröffentlicht.

ALS wird durch die fortschreitende Schädigung und den Tod von Motoneuronen verursacht, den Nervenzellen, die für willkürliche Bewegungen verantwortlich sind. Während diese neuronale Schädigung im Zentralnervensystem (ZNS, Gehirn und Rückenmark) auftritt, deuten neuere Daten darauf hin, dass Blutmakrophagen über Angriffe auf Nervenzellen außerhalb des ZNS an den frühesten ALS-Prozessen beteiligt sind.

„Traditionell ging man davon aus, dass ALS in erster Linie das Zentralnervensystem betrifft, aber neuere Forschungsergebnisse bestätigen, was wir postuliert haben – dass ALS als systemische [Ganzkörper-]Immunreaktion entsteht“, sagte McGrath.

NP001 wurde entwickelt, um in die Funktionsweise von Makrophagen einzugreifen, deren entzündungsförderndes Verhalten zu reduzieren und sie stattdessen dazu zu bringen, entzündungshemmend zu werden. Dadurch sollen Entzündungen reduziert und die ALS-Symptome gelindert werden.

Kombinierte Daten aus den Studien Phase 2a (NCT01281631) und Phase 2b (NCT02794857) zeigten, dass NP001 das Fortschreiten der Krankheit bei einer Gruppe von Patienten im Alter von 40 bis 65 Jahren verlangsamte, die zu Beginn der Studie ein hohes Entzündungsniveau aufwiesen (ein Basismaß).

Um festzustellen, ob diese klinischen Reaktionen mit der Makrophagenregulation zusammenhängen, untersuchten Neuvivo-Forscher in Zusammenarbeit mit einem Team der UCSF Blutproben von 52 Personen, die an der Phase-2a-Studie teilnahmen. Alle befanden sich innerhalb von drei Jahren nach Auftreten der Symptome und wurden sechs Monate lang nach dem Zufallsprinzip einer Infusion von NP001 (2 mg/kg) oder einem Placebo zugeteilt.

Die jüngsten Analysen umfassten nur Studienteilnehmer im Alter zwischen 40 und 65 Jahren (mittleres Ausgangsalter 54,7 Jahre), wo die besten Reaktionen auf die Behandlung beobachtet wurden. Etwa die Hälfte (55,8 %) wies hohe Werte an C-reaktivem Protein (CRP) auf, einem Biomarker für systemische Entzündungen.

Wie in der Phase-2a-Studie beobachtet wurde, kam es bei Patienten mit diesen höheren Entzündungsgraden durch die Behandlung mit NP001 zu einer deutlichen Verlangsamung des Krankheitsverlaufs. Außerdem wurden in dieser Gruppe mehr behandelte Patienten als „nicht progredient“ eingestuft als diejenigen, die ein Placebo erhielten (40 % vs. 11,8 %).

„Die Regulierung von Makrophagen führte zu einer Verlangsamung und in einigen Fällen sogar zum Stoppen des Krankheitsverlaufs“, sagte Ari Azhir, PhD, CEO von Neuvivo.

In der Gruppe der Patienten mit niedrigen Entzündungsniveaus zu Studienbeginn wurden wiederum keine Unterschiede zwischen NP001 und Placebo beobachtet. Eine Verlangsamung des ALS-Fortschreitens sei nur bei Patienten mit CRP-Blutspiegeln „über dem mittleren Studienwert (1,13 mg/l)“ erkennbar, stellten die Forscher fest.

„ALS ist mittlerweile als eine derart heterogene Krankheit anerkannt, dass die FDA [US-amerikanische Arzneimittelbehörde] im Jahr 2019 Leitlinien veröffentlichte, in denen Behandlungsentwickler aufgefordert werden, Untergruppen von Patienten zu identifizieren, die am besten auf ihren Therapieansatz ansprechen“, sagte Azhir.

In Übereinstimmung mit diesen Richtlinien konzentrierte sich diese Analyse auf Entzündungsmarker, die mit der mikrobiellen Translokation verbunden sind, heißt es in der Studie. Über einen Zeitraum von sechs Monaten wurde festgestellt, dass die Blutbiomarker, die auf eine solche Translokation hinweisen, bei den mit NP001 behandelten Patienten deutlich niedriger waren als bei den Placebo-Patienten.

Zusätzlich zum C-reaktiven Protein wurden Rückgänge bei sCD163 beobachtet, einem Protein, das die Bewegung von Immunzellen in Gewebe reguliert, und bei IL-18, das das Inflammasom aktiviert – eine Gruppe von Proteinen, die Gefahren erkennen und dabei helfen, eine Entzündungsreaktion dagegen auszulösen.

Blutbiomarker, die auf eine geringere Entzündung hinweisen, waren bei mit NP001 behandelten Patienten ebenfalls signifikant höher, ebenso wie der epidermale Wachstumsfaktor (EGF), ein Protein, das eine Schlüsselrolle bei der Wundheilung und der Reparatur der Epithelbarriere des Darms spielt.

„Diese Biomarker-Ergebnisse im Zusammenhang mit dem positiven Ergebnis der klinischen Studie bestätigen, dass die Regulierung der Makrophagenaktivierung ein wirksamer Ansatz für die Behandlung von ALS sein könnte“, schrieben die Forscher.

„NP001 ist derzeit die einzige in der Entwicklung befindliche Behandlung mit einem bekannten Wirkmechanismus, der Veränderungen von Biomarkern mit positiven klinischen Ergebnissen bei einer Untergruppe von ALS-Patienten verknüpft“, sagte Azhir. „Wir arbeiten daran, den Menschen, die derzeit mit ALS leben und möglicherweise davon profitieren könnten, so schnell wie möglich eine Behandlung zur Verfügung zu stellen.“